健康知識
塑化劑事件後 —流行病學調查追蹤（健康追追追）
NHRI researcher reveals epidemiologic study on phthalate exposure
筆者曾在2011年3月的國衛院電子報（396期）刊登：「生活中接觸到的環境荷爾蒙 ─ 塑化劑」，探討其一般效應、孕婦暴露對胎兒的深遠影響及如何防治等， 沒想到同年5月即爆發了所謂塑化劑事件，當時的食管局檢驗出食品含有違法添加塑化劑的起雲劑，於是快速清除相關食品，懲處非法業者，各界並儘速協助修訂相關法規，本院也全面調查及追蹤國人塑化劑暴露及相關健康效應。
如圖一顯示，目前所探討常見的塑化劑種類包括：DEHP-用途範圍廣，諸如食物包裝材、玩具、醫用器材、錠劑、粉劑、其他含聚氯乙烯的塑膠產品等，DiNP- 國內目前用量較少，但漸有取代DEHP的趨勢，特別是兒童的食器、玩具等，BBzP則常見塑膠地板、水管、人造皮革，DBP於溶劑染料、指甲油、乳膠黏合劑、膠囊、塑膠纖維，DEP、DMP具較低分子量，常用於保養品、化妝品、香水、除臭劑等。
鄰苯二甲酸酯類塑化劑是無色、無臭、無味，常溫為液態的人工添加物，很特別的是：它並不會和產品有化學鍵結，所以容易經由容器、包裝材流入飲食中，或破損的傢俱等溢散到空氣中，經由攝食、吸入、皮膚吸收，也會經由醫療器材如導管、噴霧器等進入體內，並很快就會代謝且經由尿液或糞便排出體外。研究顯示塑化劑也會經由胎盤進入胎兒體內。動物實驗的效應包括雄性素下降、雄性生殖器官及功能異常，並進一步睪丸腫瘤的發生、肝癌及致畸胎等，以及弱雌性作用，壓抑或加速雌性生殖發育等。
相對於動物實驗，人類對塑化劑暴露之相關健康效應的研究較少，鄰苯二甲酸脂類具有內分泌干擾作用，經常藉由荷爾蒙的調控影響了內分泌系統、神經發育和免疫系統等。在胚胎早期，組織由無到有，處於外胚層的神經管裸露在羊水中等諸多情況，受到內分泌干擾物的影響最敏感且深遠；而青春期可謂生殖發育第二快速期，孕婦則於此時乳房發育到達顛峰，所以新生兒、青春期、孕婦、乃至育齡男女，可謂族群中的易感受性族群 。目前一般認為生命早期DEHP、BBzP暴露與氣喘、濕疹發生風險增加有關；DEHP、BBzP、DBP、DEP與兒童的內、外化行為問題以及自閉傾向等有關，並與新生兒生殖器到肛門距離縮短有關；DEP、DBP暴露與女孩第二性癥加速出現有關，但DEHP、BBzP則會減緩發育。目前國際癌症研究機（IARC）將DEHP與DBP定為2級B等，亦即有限證據顯示為人類可能致癌物。目前的結果常基於小樣本、低暴露、橫斷或病例對照研究之限制，以及量測暴露和效應方法不一等，相關訊息相當有限，需進一步探討。
本院建立合作平台，亟以最佳資源利用率，目前探討的內容包括下述3大類、8小項：
（一）國人不同時期的暴露情形如何？
（1）全國性調查：運用「台灣國民營養健康狀況變遷調查」以及本院孕婦及兒童兩個研究材料，初步分析約一千多位全國一般族群的尿液，估計起來稍早期的暴露可能還要比後期來得高，例如：這次事件的主角- DEHP，以及在1993-1996年收集的DBP、DMP，都高於2005至2008年的樣本，DEHP超過歐盟每日最大容許攝取量（50 μg/kg bw/day）的比率在1993-1996年的是8-11%（以美國20 μg/kg bw/day標準則為：17-27%），2005至2008年則降為2-4%（美國標準：10-12%）。說不定食品污染的情形在20年前就有，或者有可能早期聚氯乙烯材質的盛裝器具較盛行等原因。
區域別：一般而言南部群眾DEHP的平均值較高，中部地區有較高的BBzP和DBP，而都市地區的DEP暴露較高。
性別、年齡的差異：女性則比男性有較高的DEP和DBP暴露平均值。年輕族群如0-12歲，有較高的DEHP和BBzP，16-24歲則有較高的DEP值，一般DEHP、BBzP和DBP都有隨年齡增加而遞減的趨勢，此與國外大型調查結果類似。本院出生世代追蹤呈現：兒童各鄰苯二甲酸酯類的暴露隨著年齡從2、5、8、11歲增加，而遞減的趨勢。
與其他國家相比：美國大型調查也顯示：稍早期暴露有較高的情形，但其調查資料從1999年才開始，以相同年度如2005至2008年收集的尿液來比較，國人DEHP的平均暴露值約略為美國的兩倍，也有較高的 DBP。相反的，美國DEP、BBzP則比國人高出數倍。我們的兒童DEHP也有高於歐、美年齡相仿之孩童的現象。
後續將使用當時所收集之問卷及健康檢查資料，探討濃度與年輕族群的生長發育、代謝症候群、心血管疾病及腎功能異常等的相關性。
（2）事件前後，兒童、青少年的暴露下降了嗎？
於2012年重複量測8-9歲兒童（2009至2010年曾量測）及13-15歲青少年（2010至2011年曾收集）於塑化劑事件發生後，尿中塑化劑代謝物的濃度，顯示事件後暴露大幅下降情形：兒童以MBzP（mono-benzyl phthalate, BBzP的代謝物）降幅最大，為75%；青少年以MMP（mono-methyl phthalate, DMP的代謝物）降幅最大，是59%。DEHP代謝物方面，兒童降約3至4成，但DMP卻加倍。青少年DEHP降約1至2成，但DEP卻增加2至3成，尤其是女孩，DEP增約36%，可見非法加入DEHP食品的移除，已經使族群的暴露明顯下降，但青少年DEP和DMP的暴露應持續受監控。DEHP每日最大容許攝取量超過美國參考劑量（20 μg/kg bw/day）的比率， 兒童從8.0%降至2.2%，青少年由4.3%降為4.0%。餅乾、零食攝取量與各項塑化劑暴露值，仍有正相關情形，建議針對餅乾零食的包裝材料、添加物進一步探討。
（二）易感受性族群的暴露及相關健康情形：
經由既有出生世代分析出生前（孕婦）後（子代）常見塑化劑的暴露和各健康情形的相關性，目前結果顯示：
（1）性荷爾蒙、甲狀腺素功能：出生前後之DEHP塑化劑暴露，和新生兒、兒童的性荷爾蒙、甲狀腺素均有顯著負相關之趨勢。
（2）行為、認知方面：出生前DEHP等塑化劑暴露也與孩童的行為發展有關，結果顯示DEHP與DnBP的暴露與8歲孩童違規、攻擊行為有關，此部分已完成 Environmental Health Perspectives 期刊修稿。另外，DEHP也與其小孩注意力分散有關。進一步亦發現與嬰幼兒的貝氏心智動作量表分數，以及衛氏智力成果有呈負相關的趨勢。
（3）過敏性疾病：出生前後DEHP等塑化劑暴露與兒童氣喘風險增加相關，尤其以DEHP和DEP的相關性較大，男孩又比女孩明顯。
（三）塑化劑與肥胖等早期心血管危險因子：
（1）代謝症候群探討：孕婦DEHP塑化劑暴露與其孕期體重增加有正相關趨勢，也和其孩童BMI值正相關，也與孩童血清中adiponectin與leptin的濃度下降有關。
（2）早發性冠狀動脈心臟病：冠心病的患者，其DEHP暴露顯著較高，暴露濃度與冠心病的嚴重分數指標也呈正相關，而且與發炎指標（hs-CRP）與血栓指標（fibrinogen, D-dimer）也皆呈正相關，而且與營養指標白蛋白（albumin）的濃度呈負相關。意味者DEHP塑化劑的暴露可能增加罹患冠狀動脈心臟病的風險。
（3）運用體外動物細胞實驗：初步發現塑化劑DEHP代謝物（MEHP）暴露，會促進脂肪細胞分化並影響脂肪代謝。後續也將探討參與調控的基因及訊息傳遞機轉。這部分有助於瞭解塑化劑導致肥胖、代謝症候群、乳癌等機制，並提供預防和治療的藥物發展等參考。
要證實人類環境暴露與健康效應的因果相關性，有賴於樣本數夠、具代表性族群的長期追蹤，才能知道相關性是否侷限某特定族群；暴露是否在健康效應發生之前等，本院未來將持續探究上述健康因素，包括持續追蹤青春期生殖系統發育及其功能，以及相關癌症風險，與基因型、基因表現的交互作用等，並研討臨床意義和相關預防措施。
日常生活中還是建議避免相關暴露，日常生活中的技巧包括：
（1）使用微波爐時：盡量使用非塑膠容器，如瓷器、玻璃或是標明適合微波的、不含塑化劑的材質，並且不要加蓋保鮮膜，保鮮膜的柔軟和黏度、延展性來自於塑化劑的添加，油性食物受熱時，更加容易將鄰苯二甲酸酯類帶出而攝入，
（2）個人護理用品：如選購清潔、保養、造型、化妝、雨衣、人造纖維衣物等產品時，挑標明「不含塑化劑」，產品若有使用到鄰苯二甲酸酯類塑化劑，會標有phthalate（或縮寫如DEHP、DBP、BBP、 DEP、 DiNP，最後一個字母都是P，指的就是 phthalate），但有時只標有香味劑（fragrance），但可能含有20%塑化劑。另外，著色劑、加亮劑，也都常常有添加。不清楚時可以打電話向廠商詢問。盡量可能使用不含香味劑、著色劑、亮光劑的產品。
（3）塑膠容器標示：三角形回收標誌，通常中間3號的是聚氯乙烯材質，其製程通常需添加塑化劑，應避免為原則，5號PP材質熔點高較安全， 1、2、4號也可以。而7號則可能含有固化劑。一般盡量自備食具或容器佳。
（4）小於3歲的兒童：因為容易吸吮手指或塑膠產品，或在地上攀爬等，尤須注意，其單位公斤受到的負荷高，且處於快速成長發育中，建議使用不含塑膠的奶嘴、磨牙器、食器、牙刷、搖鈴玩具等，盡量養成進食前洗手的習慣，室內脫鞋以降低居家粉塵，留意小朋友常滯留的地板、沙發、遊戲室、百葉窗下、汽車內裝等，是否有破損，並支持不用塑化劑的廠商等，都是很好的方法。
（5）就醫時：導管、點滴、血袋等都可能含有塑化劑，可以詢問醫護人員使用不含塑化劑材質的可能性，特別是輸血或透析治療，如洗腎時。
（6）容易暴露的職業族群：包括參與塑膠製程、包裝廠商、印刷業、畫家、彩妝、彩繪從業或參與人員。我國勞委會針對工作場所空氣中的DEHP、DBP、DEP 等，訂有空氣中容許濃度標準，為每立方公尺少於5毫克（mg/m3）。
政府管理措施：
我國環保署已經將DEHP、DMP 從第四類毒性化學物質，改列為最嚴格的第一類管理，DBP則提升為第二類，也就是中央主管機關得以釋放總量來管制其運作等。衛生福利部食品藥物管理署亦規定嬰幼兒食品器具及容器不得添加DEHP等4種塑化劑，且以塑膠材質為原料者，均需進行材質及溶出測試。
目前也還有很多未解的課題：例如DEHP有抗雄性素，那麼就具有類雌性素嗎？但DEHP、BBzP又與女孩乳房發育緩慢有關，為何？近來，美國的環保署及國家毒物計畫（National Toxicology Program）已將DEHP、DBP塑化劑訂為動物可能致癌物質，人類部分則尚待研究中，致不同癌症的機制又各為何？支鏈猶如三酸甘油脂的化合物，進入人體後約有40%先到脂肪組織，是否和親脂性的環境荷爾蒙有交互作用？動物實驗證明母體塑化劑暴露會影響下一代，以及下下一代（F2）的基因表現（gene expression），機制如何？多少經由表觀基因（epigenetics）的調控？會有多少的影響？我們生活周遭-從屋內到戶外、大自然，塑化劑無所不在，美國也正在積極開發綠色塑化劑，期能有原來或更佳的功能，而且沒有毒性，但完整的毒性測試需要大量資源與時間，恐怕也不是近期可得。
藉此要特別提醒孕婦，因為上述兒童的健康效應，往往與孕婦暴露值有顯著的相關性，胎兒、嬰幼兒的易感受性大，照道理對孕婦暴露的監控應該要比兒童來得嚴格。由於暴露來源複雜，實際的量測不失為良方，於是筆者研究團隊也集結各地的醫學院老師、產科、小兒科醫師等，由北到南及東部的醫院（台北榮民總醫院、國泰綜合醫院-台北及新竹院區、佛教慈濟綜合醫院-花蓮院區、中山醫學大學附設醫院、彰化基督教醫院、高雄義大醫院、高雄市立小港醫院等），進行孕婦的尿液收集和健康檢查，以及新生兒的評估和追蹤等，希能協助孕婦們更加瞭解本身及寶寶的暴露，並能告知如何預防等，目前受訪人數達1,318位，完成新生兒健康追蹤的有692件，竭誠歡迎準媽媽們多加參與，不但照顧自己，也嘉惠寶貝，更對國人健康環境把關，做出具體的貢獻。
感謝：本院國家環境毒物研究中心、中研院潘文涵研究員、 師大連盈如老師、台大蘇大成醫師、本院環境衛生與職業醫學研究組鄒粹軍研究員、衛生福利部、食品藥物管理署、國民健康署，以及台灣婦幼世代研究團隊（Taiwan Maternal and Infant Cohort Study – TMICS Group）
